肿瘤免疫 | 天津医科大学胡德庆等表明mRNA输出途径通过主动输出核反转录因子转录物许可病毒拟态反应和抗肿瘤免疫! !

核转录后元件转录物(RTs)可以在转录和转录后被激发，在胞质溶胶中形成双链RNA (dsRNA)以触发病毒模拟反应(VMR)和抗肿瘤免疫。然而，诱导VMR的强度在不同的肿瘤类型中差异很大，其潜在的机制仍然知之甚少。

2025年4月9日，天津医科大学胡德庆、高欣、广州中医药大学顾勇共同通讯在Science Translational Medicine（IF=15.8）在线发表题为“The mRNA export pathway licenses viral mimicry response and antitumor immunity by actively exporting nuclear retroelement transcripts”的研究论文，该研究证明了mRNA输出途径通过主动输出核RTs来调节VMR，以便在诱导后形成胞质dsRNA。肿瘤细胞通过异常的辅激活因子相关的精氨酸甲基转移酶1 (CARM1)表达来劫持这一免疫逃避过程。

从机制上来说，通过mRNA输出途径的RTs胞质转运被RNA外来体所抵消，RNA外来体切割该途径中的多个转录物，包括编码必需的DExD-box解旋酶39A (DDX39A)和衔接蛋白ALYREF的转录物。CARM1通过两种协同机制增强RNA外泌体活性，从而通过mRNA输出途径减弱RTs的核输出:(I)转录激活几种RNA外泌体成分和(ii)翻译后甲基化RNA外泌体亚单位EXOSC1的精氨酸6，保护其免受蛋白酶体介导的降解。总的来说，该研究强调了mRNA输出途径在将核RTs转运到胞质溶胶中以触发VMR和肿瘤免疫中的关键主动调节作用，通过CARM1抑制或RNA外泌体调节来增强mRNA输出途径的活性，可以增强治疗剂诱导的VMR，从而有希望克服肿瘤免疫逃避和免疫治疗抵抗。

逆转录元件，包括含长末端重复序列(LTR)的内源性逆转录病毒、不含LTR的长散在核元件(LINEs)和短散在核元件(SINEs)，是可移动的遗传序列，通常通过体细胞中的表观遗传机制沉默，但在转录重新激活后可以重新激活和繁殖。最近的研究表明，破坏肿瘤细胞中的表观遗传沉默或选择性剪接可以产生逆转录元件衍生的核转录物，形成胞质双链RNAs，通过模式识别受体(PRRs)如Toll样受体3 (TLR3)、黑色素瘤分化相关基因5 (MDA5)和视黄酸诱导基因-I(RIG-I)(1-5)触发I型干扰素信号。这种病毒模拟通过促进抗原呈递和重塑肿瘤微环境来增强肿瘤免疫原性。

除了表观遗传沉默，dsRNA丰度也通过代谢和碱基编辑来调节。RNA诱导的沉默复合蛋白和Ski2样RNA解旋酶(SKIV2L)限制dsRNA积累，而作用于RNA (ADAR)蛋白的腺苷脱氨酶将腺苷脱氨为肌苷，使dsRNA不稳定并减弱干扰素反应。这些发现强调了转录后调控和表观遗传机制在调节dsRNA丰度和免疫反应中的相互作用。关键问题仍然是关于核反转录因子转录物如何输出到细胞质，以及这些过程是否被调节以调节dsRNA的形成和抗肿瘤免疫。

机理模式图。图自：Science Translational Medicine

由核RNA转运受体核RNA输出因子1 (NXF1-NXT1)或染色体区域维持1/输出蛋白1 (CRM1/XPO-1)介导的核RNA输出对于通过核孔复合体(NPC)转运RNA是必不可少的。转运受体需要与多个衔接蛋白相互作用，衔接蛋白在早期生物发生阶段与新生核RNA结合。这些衔接子中有转录输出(TREX)复合物的成分，包括DExD-box解旋酶39A (DDX39A)或其paralog U2AF相关蛋白56/DExD-box解旋酶39B (UAP56/DDX39B)、Aly/REF输出因子(ALYREF)和THO复合物(THOC)亚复合物。TREX复合物在mRNA输出中起保守作用，也与病毒RNA输出有关。最近的研究强调，核RNA输出的速率在基因之间不同，并构成真核生物mRNA代谢的限制因素，表明存在紧密调节mRNA输出动力学以维持正常细胞功能的机制。尽管它很重要，mRNA输出途径是否参与反转录因子的核质转运并调节干扰素反应仍未被研究。此外，还不清楚肿瘤细胞是否利用这种途径来逃避免疫监视。

该研究揭示了mRNA输出途径作为肿瘤细胞的内在机制，调节病毒模拟和T细胞介导的免疫。除了CARM1在癌症中的过表达，肿瘤可能进化出其他方式来进一步抑制这一途径，以逃避免疫检测。通过药理学靶向CARM1、RNA外泌体或其他机制恢复mRNA输出活性，可以增强病毒模拟诱导疗法的免疫刺激作用，如表观遗传靶向和剪接体抑制，提高免疫检查点阻断效力。

来源：iNature