南昌大学陈晔光院士团队发表Nature子刊论文

南昌大学陈晔光院士团队提出了丁酸盐通过HBO1介导的组蛋白H3K14巴豆酰化驱动肠道损伤后修复的新机制，并设计了通过补充外源性丁酸钠来治疗肠道炎症的创新策略。为实现该论证，团队利用肠道特异性HBO1基因敲除模型，结合单细胞RNA测序、染色质可及性分析等多重技术，证实了在肠道再生过程中，丁酸盐水平与H3K14cr修饰同步上调，且HBO1的缺失会通过抑制关键再生基因的表达而阻碍修复；进一步研究揭示，补充丁酸钠能显著缓解小鼠结肠炎模型的组织损伤，且这一治疗作用严格依赖于HBO1及其催化的H3K14cr，从而表明靶向该表观遗传通路在胃肠道疾病治疗中具有广阔的转化前景。

研究成果于2025年10月2日以题为“Crotonate enhances intestinal regeneration after injury via HBO1-mediated H3K14 crotonylation”发表在《Nature Communications》上。

图文解读

      图1： 在DSS诱导的结肠炎后，丁酸盐和H3K14cr在再生隐窝中呈现动态变化。图1通过LC-MS、免疫印迹、免疫荧光及临床样本分析，系统揭示了在DSS诱导的结肠炎损伤与修复过程中，丁酸盐及H3K14巴豆酰化修饰的动态变化规律。研究发现在再生阶段（第10天），结肠隐窝内的丁酸盐水平显著升高；与之相应，组蛋白H3K14cr及其催化酶HBO1的表达均呈现先抑制后激增的动态模式，并在再生的 elongated crypts 中强烈富集。此外，在人类溃疡性结肠炎患者的病变组织中，HBO1与H3K14cr水平均显著下调。这些结果共同表明，丁酸盐代谢、HBO1及其催化的H3K14cr修饰在肠道损伤后修复过程中被协同且动态地调控，提示该表观遗传通路在肠道再生中扮演关键角色。

图2：丁酸盐通过促进Lgr5+肠道干细胞的扩增来缓解DSS诱导的结肠炎。图2通过体外类器官和体内小鼠模型，证实了补充丁酸钠（NaCr）具有促进肠道干细胞扩增并缓解结肠炎的治疗潜力。在体外，NaCr处理能显著上调结肠类器官中Lgr5、Ascl2等干细胞基因及胎儿基因的表达，并增加组蛋白巴豆酰化水平。在体内，口服NaCr能显著改善DSS诱导的小鼠结肠炎，具体表现为体重下降减缓、疾病活动指数降低、结肠缩短得到改善以及组织损伤减轻。其治疗作用与促进隐窝细胞增殖（Ki67+细胞增多）、提升Lgr5+干细胞数量以及增加肠道组织中的H3K14cr水平密切相关。这些结果确立了丁酸盐通过促进干细胞扩张及增强组蛋白巴豆酰化来驱动肠道再生与修复的因果关联。

文章小结

       本研究深入揭示了丁酸盐通过HBO1介导的组蛋白H3K14巴豆酰化（H3K14cr）驱动肠道损伤后修复的表观遗传新机制。研究团队发现，在DSS诱导的结肠炎及辐射损伤模型中，再生隐窝内的丁酸盐水平及H3K14cr修饰显著上调。通过构建肠道上皮特异性HBO1敲除小鼠，并结合类器官培养、单细胞测序、染色质可及性分析等多重技术，研究证实HBO1缺失会严重损害肠道再生能力，其机制在于HBO1缺陷导致关键转录起始位点的H3K14cr水平与染色质开放性降低，进而抑制了包括Lgr5, Ascl2等干细胞特征基因及Clu, Cd44等胎儿基因的表达程序。尤为重要的是，外源性补充丁酸钠能显著缓解结肠炎，且该保护作用严格依赖于HBO1的存在。本项工作不仅阐明了代谢物（丁酸盐）-酶（HBO1）-表观修饰（H3K14cr）轴在协调肠道再生中的核心功能，也为将丁酸盐开发为治疗炎症性肠病等胃肠道损伤的潜在干预策略提供了坚实的理论依据和实验证据。

文献来源

Xiao, Y., Yu, S., Zhang, M. et al. Crotonate enhances intestinal regeneration after injury via HBO1-mediated H3K14 crotonylation. Nat Commun 16, 8800 (2025). 

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